Caspasen sind Cysteinproteasen, die hauptsächlich als Mediatoren vom Zelltod (Apoptose und Pyroptose) untersucht worden sind. Caspasen (als aktives Enzym oder als Gerüstprotein) steuern auch entscheidend die Freisetzung von interzellulären Mediatoren, indem sie die Entstehung von verschiedenen zellulären Signalkomplexe wie Ripoptosom, Faddosom oder Inflammasom induzieren können. Hier wollen wir erforschen, wie und warum Caspasen mit verschiedenen Signalkompartimenten assoziiert werden und welche Substrate von Caspasen bei solchen Aktivierungen gespalten werden. Unser langjähriges Ziel ist es, neue Substrate zu identifizieren, die von Caspasen gespalten werden und sich dabei auf zelluläre Reaktionen wie verschiedene Arten des Zelltods und der Zytokinsekretion auswirken. Ergänzende Analysen in neu entwickelten Mausmodellen zielen darauf ab, die physiologische Rolle von Caspasen bei Krebs und Infektionskrankheiten zu entdecken. Ein langfristiges Ziel dieses Projekts ist es, in vitro und in vivo Systeme zu etablieren, die Mutationen in der Peptidsequenz aufweisen, die für die Caspase-vermittelte Spaltung erforderlich ist (CRISPR/Cas9 gene-editing). Die Bedeutung der identifizierten Faktoren für die Pathogenese von Krebs oder Etablierung von Immunität werden dann in vitro und in vivo Krankheitsmodellen untersucht.

Die Mitglieder der IAP-Familie (Inhibitor of Apoptosis Protein), darunter cIAP1, cIAP2 und XIAP, wurden ursprünglich als Caspase-Inhibitoren beschrieben, die in Tumorzellen stark exprimiert werden und das Fortschreiten von Krebs vermutlich durch die Hemmung der Apoptose fördern. In jüngster Zeit häuften sich die Hinweise darauf, dass IAPs Ubiquitin-Ligasen sind, die Entzündungen kontrollieren, indem sie eine Reihe von Signalmoleküle wie RIPK1 und RIPK2 modifizieren. Diese Daten lieferten ein erweitertes Bild von IAPs in den zelluläre und Gewebenetzwerken. Demnach wirkt die erhöhte Expression von IAPs bei Krebs möglicherweise nicht nur dem Zelltod entgegen, sondern kann auch zur tumorassoziierten Entzündung beitragen, die für das Fortschreiten von Krebs erforderlich ist. Die Ubiquitin-Ligase-Aktivität von IAPs ist entscheidend für ihre Signalfunktion. Unser Ziel ist es, die Zielmoleküle von IAPs in Tumorzellen und in Zellen, die mit bakteriellen Krankheitserregern infiziert sind, zu charakterisieren. Wir verwenden zellfreie Ubiquitylierungssysteme und Zellkultursysteme, um unsere Erkenntnisse zu validieren. Neue Mausmodelle, die enzymatisch inaktive IAPs exprimieren, werden uns helfen, die physiologische Relevanz unserer Ergebnisse zu überprüfen.  Darüber hinaus validieren wir in Zusammenarbeit mit Industriepartnern den Einsatz neuartiger IAP-Inhibitoren bei Krebs und Infektionskrankheiten.