Der Zelltod ist ein zentraler Bestandteil des Immunsystems, und seine Veränderung steht in engem Zusammenhang mit menschlichen Krankheiten. Während anfängliche Studien den Zelltod als quantitatives Gegengewicht zur Zellproliferation betrachteten, wird zunehmend deutlich, dass absterbende Zellen den Untergang des umgebenden Gewebes durch die Freisetzung verschiedener Faktoren effizient koordinieren. Es wurden verschiedene Arten von Zelltodprozessen identifiziert, an denen unterschiedliche zelluläre Todesmechanismen beteiligt sind und die eine ganze Reihe verschiedener Botenstoffe freisetzen. Diese können letztlich zu positiven oder negativen Auswirkungen auf das Gewebe führen. Die molekulare Verbindung zwischen Zelltod und Entzündungssignalen wird derzeit als grundlegender Prozess für die Gewebefunktionalität angesehen und ist das zentrale Ziel unserer Forschungsgruppe.

Obwohl verschiedene zelluläre Todeswege mit molekular unterschiedlichen Todesmechanismen ablaufen, deuten neuere Erkenntnisse, einschließlich unserer eigenen Ergebnisse, darauf hin, dass diese Wege molekular miteinander verknüpft sind und eine dynamische Plastizität des Zelltods und der Entzündungsreaktionen ermöglichen. Die molekulare Verbindung zwischen verschiedenen Zelltodmodalitäten und Entzündungen ist das zentrale Ziel unserer Forschungsgruppe. Wir untersuchen insbesondere die Rolle von Caspasen, Inhibitor-of-Apoptosis-Proteinen (IAPs) und Mitochondrien als eng miteinander verbundene Signalkomponenten von Zelltod und Entzündung. Durch die Modellierung menschlicher Krankheiten in geeigneten In-vivo-Modellsystemen werden wir die physiologische Rolle dieser Prozesse in der Gewebehomöostase und ihren Beitrag zur Pathophysiologie menschlicher Krankheiten entdecken. Die gewonnenen molekularen Erkenntnisse werden genutzt, um neue therapeutische Protokolle für menschliche Krankheiten zu entwickeln, die auf zelluläre Todeswege abzielen.

Ausgewählte Publikationen (letzte 10 Jahre)

Schorn F, Werthenbach JP, Hoffmann M, Daoud M, Stachelscheid J, Schiffmann LM, Hildebrandt X, Lyu SI, Peltzer N, Quaas A, Vucic D, Silke J, Pasparakis M, Kashkar H. cIAPs control RIPK1 kinase activity-dependent and -independent cell death and tissue inflammation.EMBO J. 2023 Nov 15;42(22):e113614. doi: 10.15252/embj.2023113614. Epub 2023 Oct 4.PMID: 37789765 

Daoud M, Broxtermann PN, Schorn F, Werthenbach JP, Seeger JM, Schiffmann LM, Brinkmann K, Vucic D, Tüting T, Mauch C, Kulms D, Zigrino P, Kashkar H. XIAP promotes melanoma growth by inducing tumour neutrophil infiltration.EMBO Rep. 2022 Jun 7;23(6):e53608. doi: 10.15252/embr.202153608. Epub 2022 Apr 19.PMID: 35437868 

Albert MC, Brinkmann K, Pokrzywa W, Günther SD, Krönke M, Hoppe T*, Kashkar H*.
CHIP ubiquitylates NOXA and induces its lysosomal degradation in response to DNA damage. Cell Death Dis. 2020, 11(9):740 *Corresponding author

Schiffmann LM, Werthenbach JP, Heintges-Kleinhofer F, Seeger JM, Fritsch M, Günther SD, Willenborg S, Brodesser S, Lucas C, Jüngst C, Albert MC, Schorn F, Witt A, Moraes CT, Bruns C, Pasparakis M, Krönke M, Eming SA, Coutelle O, Kashkar H.
Mitochondrial respiration controls neoangiogenesis during wound healing and tumour growth. Nat. Commun. 2020, 11(1):3653

Günther SD, Fritsch M, Seeger JM, Schiffmann LM, Snipas SJ, Coutelle M, Kufer TA, Higgins PG, Hornung V, Bernardini ML, Höning S, Krönke M, Salvesen GS, Kashkar H.
Cytosolic Gram-negative bacteria prevent apoptosis by inhibition of effector caspases through lipopolysaccharide. Nat. Microbiol. 2020, 5(2):354–367

Fritsch M, Günther SD, Schwarzer R, Albert MC, Schorn F, Werthenbach JP, Schiffmann LM, Stair N, Stocks H, Seeger JM, Lamkanfi M, Krönke M, Pasparakis M, Kashkar H.
Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis. Nature 2019, 575(7784):683-687

Schiffmann LM, Fritsch M, Gebauer F, Günther SD, Stair NR, Seeger JM, Thangarajah F, Dieplinger G, Bludau M, Alakus H, Göbel H, Quaas A, Zander T, Hilberg F, Bruns CJ, Kashkar H*, Coutelle O*.
Tumour-infiltrating neutrophils counteract anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2019, 120(1):69-78 *equal contribution

Knittel G*, Liedgens P*, Korovkina D*, Seeger JM*, Al-Baldawi Y, Al-Maarri M, Fritz C, Vlantis K, Bezhanova S, Scheel AH, Wolz OO, Reimann M, Möller P, López C, Schlesner M, Lohneis P, Weber AN, Trümper L, Consortium IM, Staudt LM, Ortmann M, Pasparakis M, Siebert R, Schmitt CA, Klatt AR, Wunderlich FT, Schäfer SC, Persigehl T, Montesinos-Rongen M, Odenthal M, Büttner R, Frenzel LP^§, Kashkar H^§, Reinhardt HC^§.
B cell-specific conditional expression of Myd88^p.L252P leads to the development of diffuse large B cell lymphoma in mice. Blood 2016, 127(22):2732-41. *^and§ equal contribution

Witt A, Seeger JM, Coutelle O, Zigrino P, Broxtermann P, Andree M, Brinkmann K, Jüngst C, Schauss AC, Schüll S, Wohlleber D, Knolle P, Krönke M, Mauch C, Kashkar H.
IAP antagonization induces inflammatory destruction of vascular endothelium EMBO Rep. 2015, 16:719-727

Schüll S, Günther SD, Brodesser S, Seeger JM, Tosetti B, Wiegmann K, Pongratz C, Diaz F, Witt A, Andree M, Brinkmann K, Krönke M, Wiesner RJ, Kashkar H.
Cytochrome c oxidase deficiency accelerates mitochondrial apoptosis by activating ceramide synthase 6. Cell Death Dis. 2015, 6:e1691

Coutelle O, Schiffmann LM, Liwschitz M, Brunold M, Goede V, Hallek M, Kashkar H*, Hacker UT*.
Dual targeting of Angiopoetin-2 and VEGF potentiates effective vascular normalization without inducing empty basement membrane sleeves in xenograft tumors. Br J Cancer 2015, 112:495-503 *equal contribution

Andree M, Seeger JM, Schüll S, Coutelle O, Wagner-Stippich D, Wiegmann K, Wunderlich C, Brinkmann K, Broxtermann PN, Witt A., Fritsch M, Martinelli P, Bielig H, Lamkemeyer T, Rugarli EI, Kaufmann T, Sterner-Koch A, Wunderlich, FT, Villunger A, Martins LM, Krönke M, Kufer T, Utermöhlen O, Kashkar H.
BID-mediated release of mitochondrial SMAC dampens XIAP-mediated immunity against Shigella. EMBO J. 2014,33:2171-2187

Coutelle O, Hornig-Do HT, Witt A, Andree M, Schiffmann LM, Liwschitz M, Seeger JM, Piekarek M, Brinkmann K, Hallek M, Krönke M, Trifunovic A, Eming SA, Wiesner RJ, Hacker UT, Kashkar H.
Embelin inhibits endothelial mitochondrial respiration and impairs neoangiogenesis during tumor growth and wound healing EMBO Mol. Med. 2014, 6:624-639

Brinkmann K, Zigrino P, Witt A, Schell M, Ackermann L, Broxtermann PN, Schüll S, Andree M, Coutelle O, Yazdanpanah B, Seeger JM, Klubertz D, Drebber U, Hacker UT, Krönke M, Mauch C, Hoppe T, Kashkar H.
Ubiquitin C-Terminal Hydrolase-L1 Potentiates Cancer Chemosensitivity by Stabilizing NOXA. Cell Rep. 2013, 3(3):881-91.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=kashkar+h&sort=date&size=20