Die Hemmung des Zelltods wird traditionell als ein zentrales Merkmal der malignen Transformation sowie der Therapieresistenz bei Krebspatienten angesehen. Die aktuelle Forschung zeigt jedoch, dass der Zelltod nicht nur eine quantitative Antwort auf die Zellproliferation ist, sondern auch qualitativ die Funktionen und Reaktionen des umgebenden Gewebes durch die Freisetzung verschiedener Mediatoren (z.B. Zytokine) bestimmt. Heute wissen wir, dass eine Reihe verschiedener zellulärer Mechanismen letztlich zum gemeinsamen Endpunkt "Zelltod" führen, aber unterschiedliche Signale für das umliegende Gewebe aussenden. Vor kurzem haben wir Caspase-8 (Casp8, in erster Linie als Initiator-Caspase der Apoptose identifiziert) als molekularen Schalter identifiziert, der verschiedene Arten des Zelltods reguliert, die Freisetzung verschiedener Zytokine diktiert und letztlich verschiedene Gewebereaktionen auslöst.

Casp8 steuert die extrinsische Apoptose und die Zytokinproduktion nach Aktivierung von Mitgliedern der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie (TNF-R-Familie). Die gezielte Beseitigung von Tumorzellen im Körper erfolgt nach Aktivierung von TNF-R durch zytolytische Immunzellen (z. B. T-Zellen), was vor kurzem durch die Entwicklung von CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T Cell) erfolgreich therapeutisch bei Krebspatienten eingesetzt wurde. Die intrinsischen Resistenzmechanismen der Tumorzellen verringern jedoch die Wirksamkeit solcher therapeutischen Maßnahmen, was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Beeinflussung der intrinsischen Resistenzmechanismen der Tumorzellen eine notwendige Ergänzung für eine erfolgreiche zelluläre Immuntherapie bei Krebspatienten darstellt. Mit Hilfe von Tiermodellen und der CAR-T-Zelltechnologie soll in diesem Projekt die therapeutische Bedeutung von Casp8 in der zellulären Immuntherapie untersucht werden.